ASRS LIVE – Dystrophies rétiniennes : l’année où les essais thérapeutiques changent d’échelle
Les dystrophies rétiniennes héréditaires occupaient une place importante cette année à l’ASRS. Et le sentiment qui se dégageait des sessions était assez nouveau.
Pendant longtemps, ces présentations étaient surtout des démonstrations de faisabilité. Aujourd’hui, plusieurs programmes arrivent à maturité avec des essais de phase 3 positifs, des biomarqueurs de plus en plus robustes et des traitements qui commencent réellement à modifier l’histoire naturelle de certaines maladies.
Petit tour d’horizon des études qui ont marqué ces sessions.
Par le Dr Isabelle Aknin, présidente de l’ARMD
1- Stargardt : plusieurs approches thérapeutiques, enfin des résultats
S’il fallait retenir une maladie cette année, ce serait probablement la maladie de Stargardt.
Jamais autant de stratégies thérapeutiques n’avaient été présentées simultanément.
a – Tinlarebant : la première phase 3 positive
Le résultat le plus attendu concernait l’essai DRAGON, présenté par Paul Bernstein.
Le tinlarebant est un traitement oral qui diminue les concentrations circulantes de RBP4, réduisant ainsi l’apport de vitamine A à la rétine et donc la formation des bisrétinoïdes toxiques responsables de l’accumulation de lipofuscine dans les mutations ABCA4.
Les résultats sont impressionnants.
À 25 mois, le traitement ralentit de 35,7 % la progression de l’atrophie (DDAF) par rapport au placebo (p = 0,0033).
Il s’agit de l’un des premiers essais de phase 3 montrant un véritable ralentissement structurel de la maladie de Stargardt.
Les analyses complémentaires portant sur l’OCT et la micropérimétrie devraient préciser dans quelle mesure ce bénéfice anatomique se traduit par un bénéfice fonctionnel.
b – Gildeuretinol (ALK-001) : des données qui se consolident
Quelques heures plus tard, Christine Kay présentait les dernières données du programme TEASE consacré au gildeuretinol (ALK-001).
L’approche est différente.
Plutôt que de diminuer le transport de vitamine A, cette molécule modifie la vitamine A elle-même afin de limiter sa dimérisation toxique.
Les résultats cumulés deviennent de plus en plus intéressants :
- diminution de 21,6 % de la croissance des lésions atrophiques dans TEASE-1 ;
- réduction de 28 % de la perte de zone ellipsoïde dans TEASE-2 (sans atteindre la significativité statistique) ;
- stabilisation de l’acuité visuelle pendant au moins deux ans chez les formes précoces dans TEASE-3.
Point particulièrement rassurant : aucun signal de toxicité visuelle n’a été observé. Pas de nyctalopie, pas de retard d’adaptation à l’obscurité, pas de chromatopsie, ce qui distingue le gildeuretinol des anciennes stratégies de modulation du cycle visuel.
2 – Mesurer correctement l’atrophie devient presque aussi important que la traiter
Un autre thème récurant dans les discussions : comment mesurer l’évolution des lésions avec suffisamment de précision pour les futurs essais ?
a – Stargardt : l’intelligence artificielle remplace progressivement le tracé manuel
L’équipe de Jia-Horung Hung (Stanford) a présenté Starguage, un algorithme automatisé destiné à mesurer les surfaces d’hypo-autofluorescence (DAF et DDAF).
Aujourd’hui, cette segmentation est encore réalisée manuellement par des lecteurs certifiés avec RegionFinder, une méthode fiable mais longue et dépendante de l’opérateur.
Chez 158 patients génétiquement confirmés, Starguage montre :
- une reproductibilité quasiment parfaite (ICC > 0,99) ;
- une variabilité nettement plus faible que la lecture manuelle ;
- un excellent accord avec les lecteurs experts (CCC de 0,91 à 0,96).
En pratique, ce type d’algorithme pourrait fortement simplifier les futurs essais multicentriques tout en réduisant les biais liés au grading humain.
b – Quelle est la meilleure façon de mesurer la progression ?
L’équipe de Liangbo Shen (Duke University) s’est intéressée à une question plus méthodologique.
La vitesse de croissance des lésions dépend beaucoup… de leur taille initiale.
Les auteurs montrent que l’utilisation de la transformation en racine carrée de la surface atrophique réduit fortement cette dépendance et diminue surtout la taille des échantillons nécessaires dans les essais cliniques.
Pour détecter une réduction de progression de 30 %, un essai nécessiterait :
- 186 yeux avec la surface brute,
- seulement 70 yeux avec la transformation en racine carrée.
Un résultat très concret pour tous les futurs protocoles thérapeutiques.
3 – Génétique : refaire les tests devient parfois aussi important que les premiers
L’équipe portugaise dirigée par João Pedro Marques a présenté une étude particulièrement intéressante.
Parmi 800 familles atteintes de dystrophies rétiniennes héréditaires, le rendement diagnostique initial atteignait 59 %.
Mais en reprenant systématiquement les dossiers avec les outils génétiques actuels (nouveaux panels NGS, réanalyse des exomes, variants introniques, CNV, RPGR ORF15…), le taux de diagnostic est monté à 70 %.
En d’autres termes, plus de 80 familles ont finalement obtenu un diagnostic moléculaire précis alors qu’elles étaient auparavant considérées comme “sans mutation identifiée”.
À l’heure où les essais thérapeutiques deviennent mutation-spécifiques, cette réévaluation régulière pourrait devenir un véritable standard de prise en charge.
4 – Thérapie ARN : une nouvelle voie pour PRPF31
Les thérapies géniques ne sont plus seules.
Robert Bhisitkul a présenté les premières données de VP-001, une thérapie intravitréenne à ARN ciblant les mutations PRPF31 responsables de certaines rétinites pigmentaires.
Le principe est original.
Plutôt que de remplacer le gène, VP-001 diminue l’expression de CNOT3, un inhibiteur naturel de PRPF31, permettant ainsi d’augmenter la production de la protéine déficitaire.
Après injections répétées :
- aucune inflammation intraoculaire n’a été observée ;
- aucun événement indésirable grave lié au traitement ;
- amélioration de la vision en faible luminosité ;
- amélioration de la sensibilité rétinienne en micropérimétrie ;
- amélioration rapportée de la qualité de vie.
Nous sommes encore en phase 1b, mais les signaux fonctionnels apparaissent déjà encourageants.
5 – Thérapie génique RPGR : les données continuent de s’accumuler
Autre présentation attendue : l’étude DAWN, rapportée par Robert Sisk, consacrée à laru-zova dans les rétinites pigmentaires liées à l’X.
Chez les patients recevant une forte dose :
- plusieurs gagnent trois lignes ou plus en vision à faible luminance ;
- la micropérimétrie s’améliore également.
Les complications observées restent principalement liées à la chirurgie sous-rétinienne et à la corticothérapie péri-opératoire, rappelant que la technique chirurgicale demeure un élément déterminant du succès des thérapies géniques.
6 – MacTel 2 : un diagnostic plus difficile qu’on ne le pense
Parmi les communications les plus étonnantes figurait celle de Robin Vora.
Son équipe a repris tous les patients codés “MacTel2” dans le système Kaiser Permanente.
Résultat : un patient sur quatre n’avait finalement pas de MacTel2.
Les diagnostics alternatifs les plus fréquents étaient :
- rétinopathie hypertensive,
- anciennes occlusions veineuses,
- œdème maculaire diabétique,
- membranes épirétiniennes.
Les auteurs rappellent qu’à l’heure où Encelto (revakinagene taroretcel) est désormais disponible, une confirmation multimodale du diagnostic devient indispensable avant toute indication thérapeutique.
7- Les inégalités sociales existent aussi dans les maladies génétiques
Enfin, une étude de Milam Brantley rappelle que même les maladies génétiques ne sont pas totalement indépendantes du contexte social.
Dans cette cohorte de Vanderbilt, les patients vivant dans les zones les plus défavorisées ou présentant certains facteurs socio-démographiques arrivaient plus tardivement au diagnostic avec des lésions plus avancées.
Une observation qui souligne que l’accès au diagnostic génétique reste aujourd’hui un véritable enjeu de santé publique.
En bref : en quittant ces sessions, une impression domine.
Les dystrophies rétiniennes sont en train de quitter progressivement le domaine de la recherche fondamentale pour entrer dans celui de la médecine thérapeutique.
Les traitements deviennent plus nombreux, plus ciblés et surtout évalués avec des outils d’imagerie de plus en plus précis.
Il reste encore beaucoup de chemin avant de disposer de traitements pour toutes les mutations, mais l’ASRS 2026 montre clairement que nous avons changé d’époque : les discussions portent désormais autant sur la manière de ralentir la maladie que sur la meilleure façon de mesurer ce ralentissement.
Et ce n’est probablement qu’un début. 🤞
