ASRS LIVE – Atrophie géographique : pendant que l’Europe attend, les États-Unis apprennent déjà à traiter

Il y a des sessions de congrès qui donnent une impression étrange.

À Montréal, devant les communications consacrées à la DMLA néovasculaire (ici appelée l’atrophie géographique), mon sentiment n’était pas seulement scientifique. Il était aussi profondément européen.

Par le Dr Isabelle Aknin, présidente de l’ARMD

Car pendant que nous, en Europe, n’avons toujours pas accès à un traitement de l’atrophie géographique, les équipes américaines ne discutent déjà plus seulement de la question : faut-il traiter ?

Elles sont passées à l’étape suivante : quand traiter, qui traiter, comment surveiller, comment personnaliser, comment réduire les risques, comment traiter plus durablement, et comment aller au-delà des inhibiteurs du complément.

L’EMA a confirmé en 2024 son refus d’autorisation du pegcetacoplan dans l’atrophie géographique, estimant que la balance bénéfice/risque positive ne pouvait pas être établie. (European Medicines Agency (EMA))

De son côté, Astellas a retiré sa demande européenne pour l’avacincaptad pegol après échanges avec le CHMP. (European Medicines Agency (EMA))

Officiellement, le débat est donc réglementaire et bénéfice-risque. Mais il est difficile de ne pas penser que les considérations médico-économiques pèsent aussi lourdement dans l’histoire : injections répétées, population nombreuse, bénéfice anatomique difficile à traduire immédiatement en acuité visuelle, coût potentiel pour les systèmes de santé.

Le résultat, lui, est très concret : les patients européens atteints d’atrophie géographique n’ont pas accès aux traitements, même imparfaits, déjà utilisés outre-Atlantique.

Et ce que les communications américaines montrent, c’est que nous ne perdons pas seulement un ou deux médicaments. Nous perdons aussi l’expérience qui va avec.

Les Américains ne sont déjà plus à la première question

Plusieurs présentations ont montré que la prise en charge de l’atrophie géographique est en train de changer de niveau.

Esther Kim et ses co-auteurs ont présenté les données à 5 ans du programme pegcetacoplan, issues d’OAKS/DERBY puis de l’extension GALE. Le message est simple : le traitement précoce semble faire mieux que le traitement différé. Dans les formes non sous-fovéales, le traitement continu pendant 5 ans retardait la progression projetée de l’atrophie d’environ 18,5 mois avec le schéma mensuel et 16,5 mois avec le schéma tous les deux mois.

C’est le type de donnée que l’on acquiert quand un traitement est disponible, prescrit à large échelle, suivi, discuté, critiqué et amélioré dans la vraie vie.

Hasenin Al-Khersan, Charles Wykoff et leurs collègues ont également montré, dans une analyse en vie réelle, que le pegcetacoplan était associé à un ralentissement de la perte des photorécepteurs et de l’épithélium pigmentaire, y compris chez des patients avec DMLA néovasculaire concomitante — une population fréquente en pratique, mais exclue des essais pivots.

Là encore, c’est un point essentiel. Les essais cliniques répondent à une question. En «vraie vie » nous sommes confrontés à 10 autres questions.

L’IA devient un outil de compréhension de l’atrophie géographique

Paul Hahn, Frank Holz, Ursula Schmidt-Erfurth, Diana Do et leurs co-auteurs ont présenté les enseignements des analyses d’intelligence artificielle dans le programme clinique du pegcetacoplan.

Ce qui est passionnant ici, ce n’est pas l’effet du traitement sur la surface d’atrophie. C’est la capacité de l’IA à analyser la maladie autrement : zone ellipsoïde, couche nucléaire externe, épithélium pigmentaire, distance à la fovéa, sensibilité maculaire inférée à partir de l’OCT.

Le traitement mensuel par pegcetacoplan montrait notamment un effet plus marqué près de la fovéa, avec une réduction de progression de l’atrophie rapportée à -43,6 % dans la zone d’excentricité 0 – 0,5 mm à 12 mois. Les analyses suggéraient aussi une préservation de la zone ellipsoïde et de la couche nucléaire externe au-delà de la bordure visible de l’atrophie.

Autrement dit, l’IA nous rappelle que la DMLA atrophique n’est pas seulement une tache qui s’agrandit sur une Auto-fluo. C’est une maladie tridimensionnelle, fonctionnelle, topographique, avec une zone de souffrance autour de la lésion. Nous en parlions récemment avec Michel Paques.

Le débat ne porte plus seulement sur “ralentir une lésion”

Rachel Downes, Katherine Talcott et Justis Ehlers ont présenté une analyse structure-fonction avec l’avacincaptad pegol.

L’intégrité de la zone ellipsoïde et le déficit en basse luminance apparaissent comme des marqueurs importants de progression et de réponse au traitement.

Cette étude est très proche de nos pratiques : nos patients ne se plaignent pas d’une surface d’atrophie en mm². Ils se plaignent de ne plus lire, de ne plus reconnaître les visages, de ne plus voir en faible luminosité, de perdre leur autonomie.

Si les biomarqueurs structurels permettent d’anticiper cette perte fonctionnelle, alors ils peuvent changer notre manière de surveiller et de conseiller les patients.

Les données de sécurité en vraie vie

Alexander Miller et l’équipe de Cleveland ont rapporté une cohorte impressionnante : 1 214 patients, 1 679 yeux, plus de 19 000 injections de pegcetacoplan, avec deux ans de recul.

Les résultats sont nuancés, comme toujours en pratique quotidienne : seulement un patient sur deux poursuivait le traitement après 2 ans (contrainte du traitement, âge avancé des patients…), la conversion néovasculaire concernait 13,5 % des yeux analysables, l’inflammation intraoculaire 0,5 %, la neuropathie optique ischémique 0,2 %, l’endophtalmie infectieuse 0,8 % des yeux.

Ces chiffres font partie de la discussion que l’on pourrait avoir avec les patients.

Mais ils montrent aussi quelque chose d’important : quand un traitement est disponible, la communauté médicale apprend à le surveiller, à identifier ses risques, à sélectionner les bons patients, à adapter ses pratiques.

L’absence d’accès protège peut-être d’un risque thérapeutique. Mais elle expose aussi à un autre risque : celui de ne rien apprendre.

Pegcetacoplan ou avacincaptad pegol : la comparaison commence

Josh Wallsh et ses co-auteurs ont comparé, dans les mêmes yeux, l’avacincaptad pegol puis le pegcetacoplan. Dans cette petite série de 20 yeux, les deux traitements réduisaient significativement la vitesse de croissance des lésions, sans différence significative entre eux.

Ce type de données est encore très préliminaire. Mais il montre que les États-Unis entrent déjà dans une phase de comparaison pratique entre options thérapeutiques.

En Europe, nous n’avons même pas accès à la première option.

Et déjà, la génération suivante arrive

L’avenir de la DMLA atrophique ne se limite pas au complément. L’inflammation, l’inflammasome, les macrophages, les voies angiogéniques, la neuroprotection et la thérapie génique deviennent des pistes majeures. Mais comment participer à des études internationales si le traitement de référence est la simple surveillance en Europe, et des injections d’anti-C5 ou C3 aux USA…

Jayakrishna Ambati a présenté l’essai de phase 2 de la kamuvudine K8, un inhibiteur de l’inflammasome administré sous forme d’implant intravitréen à libération prolongée tous les trois mois.

Mathew MacCumber, Charles Wykoff et leurs collègues ont présenté les résultats de phase 1 d’APL-3007, un siRNA systémique ciblant C3, avec une logique nouvelle : combiner inhibition locale et modulation systémique du complément.

Arshad Khanani, Jay Chhablani, Charles Wykoff, Lejla Vajzovic et leurs co-auteurs ont présenté OCU410, une thérapie génique sous-rétinienne AAV5-RORA. Les résultats préliminaires suggèrent une réduction de la croissance des lésions et une préservation de la zone ellipsoïde après une seule administration.

Enfin Jordi Monés, Allen Ho, David Boyer et leurs collègues ont présenté une approche encore plus disruptive : l’optogénétique avec son piretigene isteparvovec, visant non plus seulement à ralentir la maladie, mais potentiellement à améliorer la vision dans les atrophies maculaires avancées.

On voit donc se dessiner une trajectoire : traiter plus tôt, traiter plus longtemps, traiter plus intelligemment, puis peut-être restaurer une fonction.

Comprendre le risque néovasculaire

Tsai-Chu Yeh, Prithvi Mruthyunjaya, David Almeida et l’équipe de Stanford ont présenté une analyse protéomique de l’humeur aqueuse pour explorer le risque de conversion néovasculaire sous anti-complément.

Leur hypothèse est passionnante : l’inhibition du complément pourrait induire une reprogrammation immuno-angiogénique, notamment macrophagique, abaissant le seuil de conversion vers une DMLA néovasculaire.

C’est exactement le genre de travail que l’on attend maintenant : ne pas nier le risque, mais le comprendre, le stratifier, et peut-être demain le prévenir.

L’Europe et la DMLA atrophique

Ce congrès pose donc question :

En Europe, nous attendons. Nous discutons. Nous évaluons… Nous hésitons.

Mais pendant ce temps, les Américains accumulent des années de recul, des bases de données de vraie vie, des analyses IA, des biomarqueurs, des stratégies de combinaison, des données de sécurité, des critères de sélection, des comparaisons entre molécules, et déjà des thérapies de nouvelle génération.

Ce que nous perdons n’est donc pas seulement l’accès à un traitement imparfait.

Nous perdons :

• l’expérience clinique ;
• la courbe d’apprentissage ;
• la capacité à sélectionner les bons patients ;
• la familiarité avec les effets secondaires ;
• l’intégration de l’IA dans le suivi ;
• la possibilité d’entrer dans la médecine personnalisée de l’atrophie géographique ;
• et surtout, du temps … « rétinien »

Or, dans l’atrophie géographique, le temps n’est pas neutre.

Chaque mois qui passe correspond à des photorécepteurs perdus, à une zone ellipsoïde qui s’altère, à une lésion qui se rapproche de la fovéa, à une autonomie qui diminue.

Conclusion

Les traitements actuels de l’atrophie géographique ne sont pas parfaits.

• Ils ne restaurent pas la vision.
• Ils imposent des injections répétées.
• Ils exposent à des risques.
• Leur bénéfice doit être expliqué avec prudence.

Mais l’absence totale d’accès n’est pas une position scientifiquement confortable non plus.

À Montréal, l’atrophie géographique est devenue une maladie traitable, « surveillable », quantifiable, modélisable, stratifiable.

Pendant que l’Europe reste au seuil de cette nouvelle ère, les États-Unis apprennent déjà à l’habiter.

Et c’est peut-être cela, aujourd’hui, le vrai retard européen : pas seulement ne pas disposer d’un traitement, mais ne pas participer pleinement à la construction de la médecine de demain pour nos patients atteints de DMLA atrophique.