Pegcetacoplan à long terme : Résultats de Gale à 1 an issus de l’étude de phase III d’extension des études Oaks et Derby
Pegcetacoplan (Syfovre ®, Apellis) ralentit la croissance de l’atrophie au prix d’injections mensuelles ou tous les 2 mois. Les meilleurs cas sont les atrophies multifocales extra fovéolaires. Dans ces cas, il y a jusqu’à 42 % de ralentissement de l’atrophie à 3 ans. Notons de rares cas de vascularites (0,01 %).
Résultats de Gale à 1 an : étude de phase III d’extension des études Oaks et Derby
Jeffrey Heier MD pour les GALE investigators
L’historique : DMLA atrophique, OAKS et DERBY :
La prévalence de la DMLA atrophique devrait augmenter au cours des 20 prochaines années (1,2). Les lésions d’atrophie augmentent de façon lente, mais, jusqu’à présent, irréversible. Elles s’accompagnent d’une perte de vision. (3)
Le Pegcetacoplan (Syfovre ®, Apellis) est le premier traitement (basé sur des injections intravitréennes mensuelles ou bimensuelles) validé pour la DMLA atrophique aux USA (FDA). Ce traitement a été validé suite aux résultats des deux études de phase III Oaks et Derby.
Ces études sont des études de phase III en double insu, versus placebo, (4)
Les critères d’inclusion étaient des patients ≥60 ans avec une acuité visuelle corrigée persistante ≥24 lettres (+/- 0,5/10°) et une aire d’atrophie entre 2,5 et 17,5 mm2, ou, si les lésions étaient multifocales à l’inclusion, au moins une lésion ≥1,25 mm2
Notons que les lésions rétro-fovéolaires étaient inclues (contrairement aux études évaluant Avancicaptad Pegol), et la présence de néovascularisation controlatérale n’était pas excluante. Les cas inclus sont donc des cas « de vraie vie », y compris les cas les moins favorables.
1258 patients ont été inclus et randomisés en 4 groupes entre Injections mensuelles (M) tous les deux mois (2M) placebo mensuel (PM) placebo tous les deux mois (P2M).
Ceci dit, les résultats des deux groupes placébo ont été poolés.
Le critère principal était l’évolution à 1 an de l’atrophie sur des clichés en auto-fluorescence.
A 1 an, la diminution de croissance de l’atrophie était de 14 % (2M) à 16 % (M).
A 2 ans, la diminution de croissance de l’atrophie était de 17 % (2M) à 21 % (M).
Un sous-groupe avec les lésions extra-fovéolaire a été analysé. Pour ce sous-groupe le traitement est plus efficace :
A 1 an, la diminution de croissance de l’atrophie était de 23 % (2M) à 26 % (M).
A 2 ans, la diminution de croissance de l’atrophie était de 22 % (2M) à 26 % (M).
La tolérance était bonne à 2 ans.
| Complication | M | 2M | Placebo |
| Néovascularisation à 1 an | 4 % | 6 % | 2 % |
| Néovascularisation à 2 ans | 7 % | 12 % | 3 % |
| Inflammation à 1 an | 1 % | 2 % | |
| Inflammation à 2 ans | 2 % | 4 % |
Les inflammations étaient modérées et ont régressé sous traitement corticoïde en topique.
« Endophtalmies compatibles avec toutes les études d’injections intravitréennes ».
3 cas de neuropathie ischémique dans le bras M :
Gale
L’étude Gale est une étude d’extension sur 3 ans des deux études de 2 ans Oaks et Derby. Les résultats de la première année ont été dévoilés.
83 % des patients de Oaks et Derby ont accepté de poursuivre en étant inclus dans l’étude Gale (n=780).
Les patients traités selon un rythme mensuel ou bimensuel ont été inclus dans Gale au même rythme. Les patients sous placebo ont été traités par Pegcetacoplan, au même rythme que lors de leur « traitement » en placebo.
Puisqu’il n’y a plus de bras placebo dans Gale, les patients sont comparés dans ce long terme à un taux de croissance hypothétique sous placebo. (On continue la ligne).
La théorie selon laquelle cela continue à être linéaire est soutenue par la croissance de l’autre œil, non traité pendant 30 mois, pour les patients ayant une atrophie bilatérale.
Cette croissance linéaire théorique a été validée par une analyse de l’évolution naturelle de l’atrophie. (5)
Gale à 6 mois (Euretina)
Entre les mois 24 et 30 le ralentissement de croissance de l’atrophie (comparé à la croissance théorique calculée) est de 32 % (2M) à 39 % (M) p<0,0001 pour les deux régimes
En surface de croissance, l’aire « sauvée » est de 1,03 mm2 pour les injections bimensuelles, et de 1,16 mm2 pour les injections mensuelles. (6)
La tolérance a été bonne. Il n’y a pas eu de nouveaux effets indésirables au cours de ces 6 mois supplémentaires.
Gale à 1 an (AAO 23)
Au bout d’un an 93% des patients sont encore dans l’étude GALE.
A 3 ans de traitement au total, l’effet de freinage de l’atrophie sous traitement est plus net. Si on compare à l’évolution théorique, il y a 35 % (M) à 24 % (2M) d’atrophie en moins
On gagne 1,49 mm2 dans le groupe M et 1,21 mm2 dans le groupe 2M. Ce qui, comparé à la taille d’une macula, est pas mal !
Les patients passant du placebo au traitement ont eu une réduction de croissance de leur atrophie de 19 % lors de cette première année de traitement.
Lorsqu’on ne compare plus à l’évolution théorique, mais à l’évolution de l’œil controlatéral, l’œil traité à une croissance moindre de l’atrophie de 23% (2M) à 28% (M)
Enfin le groupe le plus intéressant : le groupe avec des lésions extra-fovéolaires a un ralentissement entre 28 % (2M) à 42 % (M) de l’atrophie.
Ce qui fait entre 1,94 mm2 et 2,44 mm2 d’atrophie en moins.
Une étude de micro-périmétrie a été faite. Le risque de scotome central est diminué de 34 % (M) à 36 % (2M)
Une étude complémentaire avec analyse par intelligence artificielle de l’OCT recherche les pertes de photorécepteurs. Une autre étude analyse la baisse d’acuité visuelle, et la qualité de vie des patients.
La tolérance est bonne dans cette étude d’extension avec en particulier :
- 1 cas d’endophtalmie
- 2,4 % à 3,9 % d’inflammation (M)
- 0,7 % à 1,4 % d’inflammation (2M)
Les cas de switch du placebo au Pegcetacoplan sont ceux qui ont le plus de risque inflammatoire.
Enfin, il y a eu 1 cas de neuropathie ischémique chez un patient traité mensuellement depuis le début.
Aucune vascularite ou rétinite dans les études.
Tolérance en vraie vie
Il y a eu un rappel des effets indésirables de vraie vie aux USA. Il y a eu 10 cas de vascularite, dont 7 occlusives et 3 non occlusives. Parmi eux, 6 cas ont totalement récupéré, 3 cas ont eu une perte d’acuité visuelle, et un cas est encore en évolution. Ces cas sont évalués par un collège de rétinologues indépendants du laboratoire.
Compte tenu du nombre d’injections faites (100 000 flacons vendus), il y aurait 0,01 % de vascularite.
References :
1) Colijn JM, Buitendijk GHS, Prokofyeva E, et al. Prevalence of age-related macular degeneration in Europe: the past and the future. Ophthalmology 2017; 124(12):1753-1763.
2) Wong WL, Su X, Li X, et al. Global prevalence of age-related macular degeneration and disease burden projection for 2020 and 2040: a systematic review and meta-analysis. Lancet Glob Health. 2014; 2(2):e106-116.
3) Holekamp N, Wykoff CC, Schmitz-Valckenberg S, et al. Natural history of geographic atrophy secondary to age-related macular degeneration: results from the prospective Proxima A and B clinical trials. Ophthalmology 2020; 127(6):769-783.
4) ClinicalTrials.gov. Study to compare the efficacy of intravitreal APL-2 therapy with sham injections in patients with GA secondary to AMD. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03525600; ClinicalTrials.gov. A study to compare the efficacy and safety of intravitreal APL-2 therapy with sham injections in patients with GA secondary to AMD. https://clinicaltrials.gov/ct2/show / NCT03525613.
5) Sunness JS, Applegate CA, Bressler NM, Hawkins BS. Designing clinical trials for age-related geographic atrophy of the macula: enrollment data from the geographic atrophy natural history study. Retina. 2007 Feb;27(2):204-10. doi:10.1097/01.iae.0000248148.56560.b1. PMID: 17290203
6)ClinicalTrials.gov. An extension study to evaluate the long-term safety and efficacy of pegcetacoplan (APL-2) in subjects with GA secondary to AMD. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04770545.
