DMLA atrophique et “assimilés” : le Stargardt
One Year Follow-up in a Phase 1/2a Clinical Trial of an Allogeneic RPE Cell Bioengineered Implant for Advanced Dry Age-Related Macular Degeneration
Un implant sous-rétinien bien toléré chez des patients présentant une DMLA atrophique dans une étude de phase I-II
Amir H. Kashani
Un implant sous-rétinien, le CPCB-RPE1 (California Project to Cure Blindness Retinal Pigment Epithelium), qui contient des cellules souches embryonnaires humaines allogènes a été testé sur des patients atteints de DMLA atrophique avec perte sévère (≤ 1/10°) de l’acuité visuelle, dans une étude de type I/IIa.
L’implant était inséré en sous-rétinien dans l’œil de plus atteint de 15 patients, d’âge moyen de 78 ans. Deux cohortes : 6 patients versus 9 patients. De faibles doses de Tacrolimus ont été administré durant 68 jours pré et post implantation.
L’objectif primaire de cette étude était la tolérance à 1 an de l’implantation. Les implants n’ont pas migré. 4 patients de la cohorte 1 ont eu des complications : hémorragie rétinienne, œdème, décollement de rétine focal, ou décollement de l’épithélium pigmentaire. Après modification de la technique d’implantation (avec hémostase supplémentaire), Il n’y a pas eu chez les 9 patients de la cohorte 2.
Aucune inflammation n’a été rapportée, malgré l’absence de recherche de compatibilité HLA entre les donneurs et les receveurs.
Un des patients est mort « de mort naturelle » deux ans après l’implantation. L’analyse de son œil implanté a montré des cellules de l’épithélium pigmentaire implantés fonctionnels. Les auteurs ont supposé que les photorécepteurs ont vu leur viabilité augmentée par la présence proche de cellules de l’épithélium pigmentaire fonctionnelles. Mais ils insistent sur la nécessité de recueillir des données supplémentaires.
Bien que le design initial ne recherche pas l’efficacité desdits implants, la meilleure acuité visuelle corrigée a été améliorée de plus de 5 lettres (6-13 lettres) dans 4 yeux. Vu l’acuité visuelle initiale, cela peut faire rêver. Des millions de patients de par le monde attendent une solution à leur DMLA atrophique.
Les détails de cette étude ont été publiés fon 2021
Kashani JS, Lebkowski JS, Rahhal FM, et al. One-year follow-up in a phase 1/2a clinical trial of an allogeneic RPE cell bioengineered implant for advanced dry age-related macular degeneration. TVST 2021;10(10):13; https://www.modernretina.com/view/subretinal-implant-found-to-be-safe-well-tolerated-in-patients-with-advanced-dry-amd
Stargardt Disease, Towards Therapy
Une nouvelle approche de la thérapie génique : Une thérapie génique à base d’ARN, et non d’ADN pourrait stopper l’évolution des maladies de Stargardt.
Carel B. Hoyng, MD
Le principe :
Un groupe de chercheurs néerlandais s’est penché sur le traitement de la maladie de Stargardt. Cette maladie héréditaire touche 1 personne/10 000 à travers le monde. Cela fait de cette atrophie rétinienne progressive une pathologie relativement commune, en tous cas, parmi les maladies génétiques touchant la rétine, et conduisant à la cécité légale. C’est la plus fréquente des maladies génétiques cécitantes dues à l’atteinte d’un seul gène.
Les mutations du gène ABCA4 altèrent le cycle visuel, avec accumulation de lipofuscine dans l’épithélium pigmentaire ; conduisant les patients à la cécité au cours de leur deuxième moitié de vie. Le rôle de cette thérapie génique serait de restaurer le cycle visuel.
A ce jour, les traitements proposés à l’essai pour les Stargardt étaient des injections de cellules souches (hESC-RPE cells), des approches pharmacologiques, ou une thérapie génique (du StarGen trial) ciblant l’ADN. Mais l’ADN cible dans le Stargardt est une grosse molécule, et il y a un problème pour l’attacher au virus AAV, le vecteur le plus commun des thérapies géniques. C’est pourquoi les auteurs ont essayé une nouvelle approche en ciblant l’ARN. Quant aux approches pharmacologiques, elles visent à ralentir de cycle visuel, ce qui retarde la maladie, mais au prix d’effets secondaires importants.
Les Antisense OligoNucleotides (AONs)
Les AONs sont des ARN synthétiques qui restaurent les protéines affectées par la maladie.
Cette approche a déjà été prometteuse dans l’amaurose congénitale de Leber (1). Chez ces patients, des injections intravitréennes d’AON ont conduit à une amélioration significative de l’acuité visuelle en 3 mois, lorsque comparé au groupe non traité/ (P=0,001). (dixit Dr Hoyng)
Ce type de traitement cible l’origine de la maladie, c’est-à-dire les anomalies des ARN produits par l’ADN défectueux, et la petite taille des AONs leur permet d’atteindre les cellules rétiniennes concernées par la maladie.
Dans l’étude préliminaire présentée, les molécules cibles devaient être identifiées, car elles sont multiples dans les Stargardt (2). Beaucoup de Stargardt ne sont pas correctement répertoriés. On connaît les Stargardt précoces, avec les images typiques en auto-fluorescence, touchant les jeunes.
Mais 1/3 des maladies de Stargardt sont des Stargardt tardifs, survenant dans la deuxième partie de la vie, qui peuvent être étiquetés « DMLA atrophique » à tort.
Ils ont donc séquencé ABCA4, et ont trouvé plusieurs variants connus, et 5 nouvelles variations. Le problème étant de cibler correctement les ARN défectueux chez ces malades.
Les AONs correctement sélectionnés permettent une correction partielle des effets d’ABCA4.
L’étude de phase I/II débutera dans 1 an. Un espoir, non seulement pour les Stargardt tardifs, mais aussi pour les jeunes affectés par cette maladie.
References
1/ Cideciyan AV, Jacobson SG, Drack AV, et al. Effect of an intravitreal antisense oligonucleotide on vision in Leber congenital amaurosis due to a photoreceptor cilium defect. Nat Med published online Dec 17, 2018; doi: 10.1038/s41591-018-0295-0
2/ Sangermano R, Garanto A, Khan M, et al. Deep-intronic ABCA4 variants explain missing heritability in Stargardt disease and allow correction of splice defects by antisense oligonucleotides. Gen Med 2018; DOI: 10.1038/s41436-018-0414-9
DMLA néovasculaire : nouvelle présentation d’anciennes molécules
CANDELA : High Dose Aflibercept for Neovascular AMD
L’étude Candela montre que de hautes concentrations d’Aflibercept améliorent la DMLA néovasculaire.
David M. Brown, MD
Les résultats à 44 semaines de l’étude Candela a été présentée à Angiogenesis le deuxième jour.
Lors des études préliminaires (Clear-it), l’Aflibercept avait été testé, dans la DMLA, à des concentrations de 0,5 mg, 2 mg et 4 mg.
La concentration à 4 mg était efficace, mais à l’époque, on cherchait la dose minimale efficace, dans l’esprit de limiter les effets secondaires. D’où le choix, à l’époque, de la concentration à 2 mg.
Cependant, dans les études sur les anti-VEGF, il y a un effet dose. Par exemple, Ranibizumab 0,5 était mieux que 0,3 dans Anchor et Marina.
Par contre, le Ranibizumab 2mg dans Harbor n’avait pas fait mieux que le Ranibizumab 0,5 mg. Qu’en est-il pour l’Aflibercept ?
Candela essaye de trouver une efficacité supérieure à la molécule en multipliant la concentration par 4.
Aflibercept 2 mg versus 8 mg est évalués sur 106 patients (53 par bras), en double insu, en PRN, avec un critère de retraitement sur la présence de fluide, ou une perte de plus de 5 lettres.
Le gain d’acuité visuelle a été supérieur (7,9 lettres) dans le groupe 8 mg versus 2 mg (5,7 lettres).
Tout au long de l’étude, les patients sous 8 mg ont eu un meilleur résultat anatomique. Le nombre de patients « secs » a presque doublé dans le groupe 8 mg. Ce résultat était statistiquement significatif.
La tolérance était similaire entre l’Aflibercpet 2 mg et 8 mg. Deux patients ont eu apparition d’une HTA, l’un dans le groupe 8 mg et l’autre dans le groupe 2 mg. Un patient a présenté une inflammation modérée dans le groupe 8 mg. Cette inflammation a été sans conséquence.
Une étude de phase III sur l’OMD (Pulsar) et la DMLA (Photon) est en cours.
L’inclusion des patients est terminée. Dans ces études prévues sur 1 an, les injections seront faites selon un rythme fixe : induction puis IVT toutes les 8 semaines. Il y aura la possibilité d’étendre l’intervalle jusqu’à 16 semaines. Comme nous arrivons à des intervalles de 12 à 16 semaines avec des molécules concurrentes (Brolucizumab et faricimab), d’autres études seront sans doute projetées avec de l’Aflibercept haute dose.
Long Term (3+ Year) Safety and Efficacy Data for the Port Delivery System
L’extension de l’étude sur le PDS (Port Delivery System) montre, à 3 ans, un maintien des bénéfices anatomiques et visuels.
David Eichenbaum, MD
Il s’agit de l’analyse intermédiaire à 3 ans de l’étude Portal qui sera poursuivie jusqu’à 5 ans. Cette étude est une étude d’extension des études Ladder (phase II) et Archway (phase III). Elle cherche à voir l’efficacité et la tolérance du PDS à long terme. Dans cette étude, les recharges du PDS se font toutes les 24 semaines.
Le PDS libère en continu 100 mg/ml de Ranibizumab dans le vitré.
L’épaisseur rétinienne centrale (ECT) a été stable tout au long de l’étude, ainsi que la meilleure acuité visuelle corrigée : modification de 0,1 lettres dans le groupe PDS, versus 2,3 lettres dans le groupe maintenu sous Ranibizumab mensuel.
95% des patients n’ont pas eu besoin d’IVT complémentaires avant le nouveau remplissage du PDS toutes les 24 semaines.
Interrogés, les patients passés des injections mensuelles dans les études précédentes au PDS dans Portal préfèrent à 92% ce traitement aux injections mensuelles qu’ils connaissaient avant.
Tolérance :
22% des patients ont eu des effets secondaires, dont la moitié étaient des cataractes. Le docteur Eichenbaum nous a mis en garde : 2% des patients (11 patients) présentant une érosion conjonctivale pour 8 d’entre eux, et une rétraction conjonctivale ont eu des endophtalmies au cours des 2 premières années de l’étude. Cela représente 3 fois plus d’endophtalmies que dans le groupe sous IVT mensuelles.
Sur les 11 patients, 7 implants ont été enlevés. 7 patients ont maintenu une AV supérieure à 5/10° (20/40), et 4 ont eu une baisse d’acuité visuelle significative.
La conjonctive doit donc être soigneusement surveillée durant ces traitements.
